11月11日消息，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃的有關(guān)要求，CMDE組織對2016年制定的《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》開展修訂工作，形成了《整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊審査指導(dǎo)原則(2024年修訂版)(征求意見稿)》，現(xiàn)向社會公開征求意見。

整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在為監(jiān)管部門對整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為注冊申請人進(jìn)行該類產(chǎn)品的注冊申報(bào)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑申報(bào)資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑是指用于注射填充到真皮層和/或皮下組織以增加組織容積的透明質(zhì)酸鈉材料類整形美容用器械，其適用范圍包括糾正皺紋（如鼻唇溝皺紋、額部皺紋、頸部橫紋等）、增加局部組織容積以矯正結(jié)構(gòu)缺陷（如改善下頜輪廓、矯正中面部輪廓缺陷、增加唇部組織容積、增加鼻背等）。具體產(chǎn)品的適用范圍根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、性能特點(diǎn)、臨床證據(jù)等進(jìn)行確定。

該類產(chǎn)品主要是經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉與磷酸鹽緩沖溶液、氯化鈉溶液等形成的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠，可能添加未交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因等起輔助作用的藥物成分。其他采用新材料、新設(shè)計(jì)、新工藝的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，需根據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)一步完善注冊資料。

含有其他可吸收或不可吸收材料微粒的產(chǎn)品、改善皮膚狀態(tài)的整形美容用注射劑不屬于本指導(dǎo)原則范圍，但可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報(bào)資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對注冊申報(bào)資料的要求，注意以下幾方面內(nèi)容：

（一）監(jiān)管信息

1.管理類別

參照《醫(yī)療器械分類目錄》及《國家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》，該類產(chǎn)品的管理類別為三類，分類編碼為13-09-02。

2.結(jié)構(gòu)及組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成信息宜包含全部組成部件，如預(yù)灌封玻璃注射器、不銹鋼注射針、封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠；內(nèi)容物的全部成分；透明質(zhì)酸鈉的制備方式；透明質(zhì)酸鈉的標(biāo)示濃度（包括經(jīng)交聯(lián)和未交聯(lián)的）；滅菌方式；一次性使用；貨架有效期等。

示例：該產(chǎn)品由預(yù)灌封玻璃注射器、注射針和封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液組成。凝膠顆粒懸液由經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因、氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉以及注射用水組成，其中透明質(zhì)酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標(biāo)示濃度為20mg/mL（包括經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉18mg/mL和未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉2mg/mL），鹽酸利多卡因標(biāo)示濃度為3mg/mL。27G注射針的材質(zhì)為304不銹鋼，數(shù)量為2支。封裝了凝膠顆粒懸液的注射器經(jīng)高溫蒸汽滅菌，注射針經(jīng)伽瑪射線輻照滅菌。該產(chǎn)品一次性使用，貨架有效期3年。

3.注冊單元劃分

申報(bào)產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素。

可考慮劃分為不同注冊單元的情況舉例：

（1）不同的化學(xué)成分；

（2）不同的濃度；

（3）不同交聯(lián)方式、交聯(lián)程度；

（4）不同的凝膠顆粒尺寸及其分布；

（5）不同的透明質(zhì)酸鈉制備方式：雞冠提取/微生物發(fā)酵。

可考慮劃分為同一注冊單元的情況舉例：

（1）不同裝量；

（2）不同包裝：如不同類型的注射器；

（3）搭配不同的注射針類型及數(shù)量；

（4）相同的型號規(guī)格適用多種適用范圍/適應(yīng)證。

4.適用范圍

產(chǎn)品的適用范圍信息宜包括注射部位、注射層次、功能及預(yù)期用途等。

示例：該產(chǎn)品適用于注射到鼻唇溝部位真皮組織的中層至深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。鹽酸利多卡因存在的目的為減少治療過程中患者的疼痛。

（二）綜述資料

1.詳述產(chǎn)品立題依據(jù)，描述產(chǎn)品研發(fā)的目的、研發(fā)的基礎(chǔ)和必要性，基于所申報(bào)產(chǎn)品的自身特點(diǎn)，論述臨床使用的必需性。概述產(chǎn)品基于立題依據(jù)開展的相關(guān)研究。

2.描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)文件規(guī)范產(chǎn)品核心詞，如“注射填充劑”等；規(guī)范產(chǎn)品特征詞，如“交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉”、“含鹽酸利多卡因”等。

3.詳述產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間、配用器械信息（名稱、注冊證號及型號規(guī)格）、注射劑量及注射頻率。

4.詳述產(chǎn)品所用原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分及預(yù)裝器材等）的中文化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號/牌號（若有）、在產(chǎn)品中發(fā)揮的功能和作用。若原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分，半成品及預(yù)裝器材等）外購，需明確原材料供應(yīng)商，提交質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告和證明文件（如藥品包裝材料登記備案證明或醫(yī)療器械注冊證書等）。若原材料為自行合成，需闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并提交相關(guān)的檢測報(bào)告。透明質(zhì)酸鈉原料建議符合YY/T 1571的規(guī)定。若注射針、注射器無注冊證書或登記備案證明，還需提交各部件組成材料的安全性支持性資料。提供注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告，宜符合現(xiàn)行的《中華人民共和國藥典》。

5.詳述產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)與組成；明確預(yù)期與人體接觸的產(chǎn)品組成部分和材料；明確列出終產(chǎn)品中所有成分以及交聯(lián)劑的化學(xué)名稱（聚合物和交聯(lián)劑需列出化學(xué)結(jié)構(gòu)式）及其含量（注意顆粒和溶液需分別列出）。明確注射針的規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號），并給出針頭局部細(xì)節(jié)圖示。提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（包括注射器等推注工具）圖示。明確產(chǎn)品的貨架有效期。

6.對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，詳述交聯(lián)原理。

7.型號規(guī)格

提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分依據(jù)，明確各型號間的異同點(diǎn)（同一型號的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。明確產(chǎn)品型號、規(guī)格信息中字母、數(shù)字、符號等內(nèi)容的含義。進(jìn)口產(chǎn)品的型號規(guī)格應(yīng)與境外上市證明性文件相符。

8.包裝說明

明確各級包裝的交付狀態(tài)（無菌/非無菌）及滅菌方式。明確產(chǎn)品各級包裝的組成材料。提供各級包裝的示意圖或照片。提供無菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。

9.研發(fā)歷程、與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

提供參考的已上市同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。以對比表形式，說明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同，必要時可結(jié)合圖片、圖表進(jìn)行說明。如與參考產(chǎn)品存在差異，宜結(jié)合差異及《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》要求，分析差異是否需要進(jìn)行額外的、特殊的安全有效性評價。

10.申報(bào)產(chǎn)品境外上市歷史

如適用，提供產(chǎn)品境外上市情況信息，針對所申報(bào)適用范圍概述產(chǎn)品的境外批準(zhǔn)情況。提供不良事件和召回情況等。

（三）非臨床研究資料

1.風(fēng)險管理資料

根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)、老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險分析，詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

對于添加其他有效成分的該類產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)和相關(guān)研究資料，分析添加成分的風(fēng)險和獲益。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》的要求提交《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品性能研究

3.1說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果、相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對于自建方法，宜提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗(yàn)證資料。

3.2性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：

3.2.1性能研究匯總列表，包括研究項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法簡述、參考技術(shù)文件、測試型號規(guī)格、測試樣品批號、樣品數(shù)量等。

3.2.2各研究項(xiàng)目的接受標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)。

3.2.3各研究項(xiàng)目的具體試驗(yàn)方法。

3.2.4典型型號規(guī)格及選擇依據(jù)，不同研究項(xiàng)目選擇的典型型號規(guī)格不同時，宜分別明確。

3.2.5研究項(xiàng)目所用樣品數(shù)量及確定依據(jù)，每個研究項(xiàng)目宜分別明確樣品數(shù)量。若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。

3.2.6研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。如為定量指標(biāo)，宜采用數(shù)值表示結(jié)果，提供測試值總結(jié)。如因設(shè)備靈敏度/檢測限等限制無法得出測試值，應(yīng)明確方法檢測限。

3.3對于整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，性能研究項(xiàng)目包括但不限于附件表1中所列項(xiàng)目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的性能研究項(xiàng)目。對于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說明具體理由。性能研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認(rèn)未對試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3.4對部分性能研究項(xiàng)目的說明

3.4.1提供產(chǎn)品原材料的選擇和終產(chǎn)品配方確定的過程及依據(jù)，包括用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、除物理填充作用外選用的其他材料成分，并提供相關(guān)研究資料，如分析各成分與產(chǎn)品性能特性的關(guān)聯(lián)性研究等。詳述各原材料在同類產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。對于首次應(yīng)用于整形美容用注射填充的材料或組分，提交相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史等安全性評價資料。提供添加用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量的研究資料，評價不同非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量與推擠力的關(guān)系。

3.4.2論述各成分（包括交聯(lián)劑等）的降解代謝機(jī)制及特性。提供產(chǎn)品體內(nèi)降解周期的研究資料，包括產(chǎn)品完全降解的時間，以及產(chǎn)品植入后性能或功能維持的時間。提供產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)代謝情況的支持性資料，必要時開展研究。動物體內(nèi)降解試驗(yàn)中，產(chǎn)品注射的具體組織解剖層次、注射頻率、注射劑量宜與實(shí)際臨床應(yīng)用的情形相符，如無法完全相符需提供依據(jù)。

3.4.3對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，提供凝膠達(dá)到膨脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片。

3.4.4提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量（如適用）、單次個體最大用量、首次注射和補(bǔ)充注射的最大用量（如適用）、兩次注射的最短間隔時間（如適用）等，提供確定依據(jù)及相關(guān)支持資料。

4.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編制。

4.1產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號規(guī)格，闡明各型號規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號規(guī)格的表述需在注冊申報(bào)資料中保持一致。

4.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件的表1制定，對于可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細(xì)說明理由并提供支持性資料。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，注冊申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，適用時將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需開發(fā)相關(guān)的檢測方法保證產(chǎn)品技術(shù)要求中的項(xiàng)目采用成品進(jìn)行測試，若通過現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上檢測該項(xiàng)目，則提供使用中間品或原材料開展該項(xiàng)目的研究資料，同時需要論證產(chǎn)品技術(shù)要求中其他替代項(xiàng)目支持了相關(guān)的功能性或安全性。

對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定量的技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

產(chǎn)品技術(shù)要求中需制定注射針等部件的性能項(xiàng)目。

產(chǎn)品技術(shù)要求中無需制定灌封填充劑前空注射器的性能項(xiàng)目，應(yīng)針對裝有注射填充劑的注射器部件制定適用的性能項(xiàng)目。

4.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號、年代號或版本號。自建檢驗(yàn)方法可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式提供。

4.4附錄

建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品各部件及初包裝的材料等基本信息，內(nèi)容及形式可參考綜述資料部分。

5.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

提供檢驗(yàn)樣品型號規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)所有型號規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個型號規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號規(guī)格進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其它型號規(guī)格產(chǎn)品對不具有代表性的部分性能進(jìn)行補(bǔ)充性檢驗(yàn)。

6.生物學(xué)特性研究

6.1 描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。

6.2 描述申報(bào)產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價。

6.3 提供生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。在風(fēng)險管理過程進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評定，識別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風(fēng)險管理的生物學(xué)評價流程圖。

6.4 詳述已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價情況。提供選擇或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。該類產(chǎn)品屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，需參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》進(jìn)行生物學(xué)評價，注射填充劑需考慮的生物相容性風(fēng)險評價終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性（提供對產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險分析、控制資料及相關(guān)支持性資料，若無充分證據(jù)證明無材料性熱原，則宜考慮進(jìn)行熱原試驗(yàn)）、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。注射針需考慮的生物相容性風(fēng)險評價終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性。如果GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，需參照現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)版本考慮對生物學(xué)評價的影響。

涉及的各項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)宜采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），如果不改變其與人體的接觸類型，可不再提供生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。

6.5提供完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。如：若醫(yī)療器械材料可能釋放顆粒進(jìn)入患者和使用者體內(nèi)，從而產(chǎn)生與顆粒尺寸和性質(zhì)相關(guān)風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險研究資料。

7.生物安全性研究

明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動物源性材料），提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。對于發(fā)酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提交相關(guān)資料。

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險的產(chǎn)品，需提供相應(yīng)生物安全性研究資料。

8.滅菌/消毒工藝研究

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10^-6，提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

提供產(chǎn)品對滅菌工藝耐受性的研究資料。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交滅菌驗(yàn)證資料。

若所采購注射器、注射針為EO滅菌，申請人需提供資料（如外購件上市證明文件、供應(yīng)商檢測報(bào)告或入廠檢測報(bào)告等）證明注射器、注射針的EO殘留風(fēng)險已得到控制。

9.動物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進(jìn)行動物試驗(yàn)。

例如用于糾正鼻唇溝皺紋的該類產(chǎn)品，鑒于通過動物試驗(yàn)無法考察人體皺紋的改善程度，故一般不采用動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品糾正患者皺紋的功效。建議在人體臨床評價資料中設(shè)計(jì)相應(yīng)的評價指標(biāo)，例如產(chǎn)品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級（如WSRS），較術(shù)前的改善程度等療效評價指標(biāo)。

對于經(jīng)決策需開展動物試驗(yàn)的，參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開展動物試驗(yàn)，提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動物試驗(yàn)研究資料，需包括動物試驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。

10.穩(wěn)定性研究

注冊申請人需提供貨架有效期、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》提供，一般包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩個方面，同時需關(guān)注內(nèi)容物與包裝之間的相容性。對于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗(yàn)證資料。需提交的驗(yàn)證項(xiàng)目包括但不限于附件表1中所列項(xiàng)目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的貨架有效期驗(yàn)證項(xiàng)目。對于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說明具體理由。貨架有效期驗(yàn)證研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認(rèn)未對試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。驗(yàn)證項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料中還需包括在不同儲存時間點(diǎn)的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交貨架有效期驗(yàn)證資料。申報(bào)產(chǎn)品的貨架有效期不宜超出注射針的剩余貨架有效期。

11.證明產(chǎn)品的安全性、有效性的其他研究資料

對于添加其他有效成分（如氨基酸、維生素等）的該類產(chǎn)品，明確各有效成分預(yù)期作用并提供科學(xué)依據(jù)，包括文獻(xiàn)資料、研究資料等，可考慮體外細(xì)胞試驗(yàn)、動物藥效學(xué)試驗(yàn)等適用的研究方法，建議與不含相關(guān)有效成分的產(chǎn)品進(jìn)行對照研究；提交各有效成分劑量安全性的支持資料。

對于添加藥品成分的以醫(yī)療器械為主的該類產(chǎn)品，需按照《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》、《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》的要求提供相應(yīng)資料。

如申報(bào)產(chǎn)品中使用的鹽酸利多卡因?yàn)榫硟?nèi)批準(zhǔn)上市的藥品或備案的藥用輔料，且其在注射填充劑中發(fā)揮與藥物相同的作用，則至少需在申報(bào)資料中提交藥物成分與填充劑其他成分相互作用的評價資料、藥物成分含量/劑量的選擇依據(jù)、藥物成分定性定量研究資料。

注：文中的“研究資料”是指設(shè)計(jì)依據(jù)（包括公認(rèn)的理論支持及由其得出的推論）及試驗(yàn)資料（研究成果的試驗(yàn)驗(yàn)證是否達(dá)到預(yù)期）。注意需考慮試驗(yàn)樣品的代表性和試驗(yàn)方法的可靠性。若以提供引用文獻(xiàn)的方式代替試驗(yàn)資料，但需對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻(xiàn)的適用性進(jìn)行評價。

“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達(dá)到設(shè)計(jì)要求的控制標(biāo)準(zhǔn)和/或規(guī)范操作，以及驗(yàn)證報(bào)告。

“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》等提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿需按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求制訂，并需符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關(guān)規(guī)定。此外還需注意：

1.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書的要求進(jìn)行使用”。

2.產(chǎn)品適用范圍描述中需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證，示例：該產(chǎn)品用于面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇溝皺紋。產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗(yàn)證過的范圍一致，若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋。填充的解剖部位也需與臨床驗(yàn)證過的情況相對應(yīng)。

3.說明書中需明確具體的產(chǎn)品建議用量/頻率信息，包括單次單處最大用量（如適用）、單次個體最大用量、首次注射和補(bǔ)充注射的最大用量（如適用）、兩次注射的最短間隔時間（如適用）等，需經(jīng)過臨床驗(yàn)證。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在產(chǎn)品僅單次注射使用受益仍可接受的情況下，在說明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。

4.對于含有顆粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品顆粒尺寸及其分布（需與技術(shù)支持性資料一致）。

5.需說明多數(shù)患者維持有效的時間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。

6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過敏等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的面部神經(jīng)損傷、暈厥、致盲等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說明書中給予提示。若不適用需提供依據(jù)。

7.若產(chǎn)品適用部位不涉及乳房等較高風(fēng)險的部位，建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于乳房部位注射”。

8.說明書中需明確藥械組合產(chǎn)品中所含藥品成分相關(guān)的內(nèi)容，如注意事項(xiàng)、警告等。

9.產(chǎn)品貨架有效期、保存運(yùn)輸條件需與技術(shù)支持性資料一致。特別對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，宜考慮所含藥品成分對保存運(yùn)輸條件的特殊要求。

10.說明書中不應(yīng)含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內(nèi)容。

11.對于動物組織提取的產(chǎn)品需在說明書中明確取材動物類型和取材部位。

（六）質(zhì)量管理體系文件

整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑的質(zhì)量管理體系文件應(yīng)符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，并按《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》提交資料。

三、參考文獻(xiàn)

[1]關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號[Z]

[2]總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第104號[Z]

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[5]醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號[Z]

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[8]《中華人民共和國藥典》2020版[S].

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[10]YY/T 0962-2021,整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠[S].

[11]YY/T 1571-2017,組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品透明質(zhì)酸鈉[S]

[12]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S]

[13]YY/T 0640,無源外科植入物 通用要求[S]

[14]國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告:國家藥品監(jiān)督管理局2022年第8號[Z]

[15]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第224號[Z].

[16]醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號[Z]

[17]醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號[Z]

[18]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2022年第12號[Z].

[19]以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局2022年第3號[Z]

[20]以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2022年第3號[Z]

[21]醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第73號[Z]

[22]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2019年第13號[Z].

[23]醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z]

[24]國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號[Z]

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附件

表1 建議的性能研究項(xiàng)目